幽门螺旋杆菌为I类生物致癌因子，我国感染率约为50%。大部分人在感染该菌后不会有明显症状，少数人会出现腹胀、上腹部不适、晨起恶心等症状。

幽门螺旋杆菌可能会导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性肿瘤（不到1%）、消化不良（5%-10%）等疾病。

如何进行疾病筛查？

如需筛查幽门螺旋杆菌，可挂号消化内科诊室，告知医生检测需求，提前预约测试。目前13碳、14碳尿素呼气试验是最受推荐的检测幽门螺旋杆菌的方法，无需侵入损伤身体，只需要吹气就能完成。（检查前注意空腹，并尽量四周以上未服用过抗生素，防止出现假阴情况）

确诊后如何治疗？

目前推荐四联疗法，同时口服四种药物，疗程10-14天，根治率可达90%左右。

四联疗法：质子泵抑制剂（PPI）+抗生素1+抗生素2+铋剂。具体药物服用请遵医嘱。

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碗筷勤消毒、多使用公筷

孩子得了幽门螺旋杆菌怎么办？

不建议14岁以下儿童对幽门螺杆菌的检查和根治治疗。

多数人感染在12岁之前，因此儿童需要分餐分筷进食。由于根除方案含有大剂量抗生素和铋剂，疗程也较长，对儿童的正常菌落会造成影响，也会产生耐药性和重金属蓄积风险，除非符合指征，一般不建议儿童根除。

如何预防幽门螺杆菌？

1. 少去不卫生的地方用餐。

2. 进餐时使用公筷，不将食物嚼碎了喂小孩，餐具要定时消毒。

3. 个人生活用品分开使用，不要共用牙刷等。

4. 若家庭成员中有幽门螺旋杆菌携带者，应该积极治疗，餐具分开使用。其他成员也进行相关体检。
   

胃癌：致癌研究和新治疗策略的进展

A Helicobacter Disease

幽门螺杆菌是胃癌的主要危险因素，定植于胃黏膜并诱发慢性胃炎。然而，大多数受感染的个体不会发展为胃癌。原因可能是细菌基因组的异质性及其不同的毒力因子。cag致病岛 (cag PAI) 编码细菌的主要毒力因子，即CagA癌蛋白和形成IV型分泌系统的蛋白质，通常与细菌结合系统相关，使其能够与其他细菌交换DNA。与胃癌相关的其他致病因素包括粘附素（BabA、SabA）、外膜蛋白（OipA、HomB）和由cag -PAI独立基因座编码的VacA细胞毒素 [21]。许多研究已经描述了这些不同因子的促癌作用，要么通过转移到宿主细胞中，通过转移其他因子进入宿主细胞，或通过促进幽门螺杆菌的胃黏膜定植。CagA是第一个被描述的细菌癌蛋白，通过IV型分泌系统注入宿主胃上皮细胞的细胞质中，在那里它与不同的信号通路相互作用。CagA使细胞连接和顶端-基底细胞极化不稳定，激活促炎和致癌信号通路，导致胃上皮完整性、分化和自我更新的紊乱 [21]。尽管如此，恶性转化机制尚不完全清楚。

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Horvat等人研究表明，幽门螺杆菌通过诱导p14ARF降解，以CagA依赖的方式抑制其ARF肿瘤抑制因子[27]。p14ARF是一种关键的肿瘤抑制因子，在致癌应激调节中具有重要作用。该基因所在的染色体区域通常在原发性胃癌中被删除，并且在超过30%的、胃癌病例中，高甲基化使其表达失活。使用等基因幽门螺旋杆菌突变体表明，CagA负责E3泛素连接酶TRIP12的过表达，诱导幽门螺旋杆菌感染细胞中p14ARF蛋白的泛素化和降解，并以不依赖p53的方式抑制自噬。TRIP12也在幽门螺旋杆菌患者的胃粘膜中过表达 [27]。幽门螺旋杆菌还以p53依赖性方式促进胃癌的发生。Costa等人的研究表明该细菌可以降低转录因子USF1的表达，该转录因子以其在基因毒性应激反应中的p53稳定作用而闻名 [28]。随之而来的p53蛋白酶体降解参与促进胃癌的发生。此外，幽门螺旋杆菌离域到细胞膜附近的病灶并阻止USF1 /p53核易位，改变它们的转录功能，其中之一是保护胃细胞免受幽门螺旋杆菌感染 [28]。

幽门螺旋杆菌感染还会干扰其他肿瘤抑制途径。该细菌可以下调活化C激酶1 (RACK1) 的肿瘤抑制受体，该受体在生理上参与NF-κB信号通路活性的调节。通过这样做，幽门螺旋杆菌促进整合素β-1的上调，导致参与幽门螺旋杆菌诱导的致癌作用的NF-κB信号通路的上调。此外，这项研究表明，与远离肿瘤的正常组织相比，RACK1在胃癌组织中下调，并且与患者的不良预后相关 [29]。

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幽门螺杆菌可以利用宿主的机制来增加其毒性。它可以控制c-Abl激酶的激活，以维持CagA毒力因子磷酸化[30]。此外，最近有研究表明，幽门螺杆菌不仅能诱导c-Abl激酶活性，还会改变活化蛋白的定位。c-Abl成为细胞质，促进细胞迁移，防止细胞凋亡，从而参与幽门螺杆菌相关的胃癌发生[31]。

幽门螺杆菌感染和炎症引起的胃黏膜屏障破坏也在胃癌发生中起作用 [21 , 32]。胃黏膜含有具有跨膜和外周支架蛋白的上皮细胞，其中克劳丁蛋白（Claudins）具有调节紧密连接通透性的作用 [32]。Hagen等人的研究表明，Claudin-18在感染幽门螺旋杆菌的胃癌模型中减少，就像在胃癌患者中一样，这种减少与侵袭性表型和预后不良有关 [ 33 ]。编码Claudin-18的CLDN18基因的靶向缺失导致了7周小鼠的肿瘤前胃病变。有趣的是，感染20周后，幽门螺杆菌不能在Claudin-18缺陷小鼠中定植，但在假手术和幽门螺杆菌感染的小鼠中发现胃体萎缩以及高水平的类似人类黏膜内癌的发育不良增生和胃肠道肿瘤。

细胞粘附分子修饰诱导上皮-间质转化(EMT)，其中上皮细胞转分化并从其上皮表型转变为间充质表型，并在此过程中迁移或侵入（在肿瘤的情况下）。已知幽门螺杆菌感染会在胃上皮细胞中启动EMT [ 34 , 35 ]。IQGAP1突变小鼠的胃上皮内瘤变 (GIN)与野生型小鼠相比 ，IQGAP1的失效，涉及粘附连接的稳定性和β-连环蛋白与连接的隔离，增加幽门螺旋杆菌诱导的体外胃上皮细胞系EMT并促进幽门螺旋杆菌诱导的体内肿瘤前病变6倍以上[36]。

最近的一项研究表明，幽门螺杆菌还下调其他粘附蛋白（如 Afadin），在紧密连接稳定中发挥作用，并在此过程中诱导胃癌细胞系中的EMT表型。Afadin调节独立于CagA、IV 型分泌系统和VacA 毒力因子 [37]。此外，幽门螺杆菌上调为胃癌细胞中各种基质金属蛋白酶家族蛋白 (MMP) 的表达和活性，加剧了它们的侵袭特性。几种信号通路抑制剂的使用揭示了Src、NFκB、ERK和JNK通路在幽门螺杆菌诱导的EMT和EGFR调节的MMP（MMP9、3、10）调节中的作用 [34，35,38].

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CagA+幽门螺旋杆菌感染在生理学上失调了负责控制干细胞特性和增殖的Hippo信号通路。幽门螺旋杆菌在感染患者的体外和体内均诱导Hippo致癌效应因子YAP1过表达。因此，胃上皮细胞中YAP1/TEAD致癌途径的激活促进了EMT以及肠化生标志物的获得 [39 , 40]。此外，Hippo途径似乎限制了幽门螺旋杆菌诱发的癌前变化。细菌感染上调癌蛋白YAP1及其负调节因子 LATS2，一种Hippo肿瘤抑制激酶，以协调的双相方式，早期暂时性致癌YAP1激活，随后LATS2 激活导致YAP1磷酸化和下调，因此，致癌信号限制 [40]。YAP1旁系同源物TAZ在幽门螺杆菌感染后也被激活，在体内过度表达，并且与EMT以及胃癌细胞中致瘤性和侵袭性特性的获得有关 [41]。此外，YAP1/TAZ似乎与Wnt信号通路中的β-连环蛋白协同促进胃肠道肿瘤的形成 [42]。

幽门螺杆菌似乎也保护胃癌细胞免受抗肿瘤免疫反应。程序性死亡(PD) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的表达是阻止T细胞攻击自身组织的免疫耐受机制之一。在肿瘤细胞上检测到PD-L1表达，表明肿瘤细胞似乎利用这种免疫检查点途径来逃避细胞毒性T细胞诱导的程序性细胞死亡 [2]。幽门螺旋杆菌能够刺激胃上皮细胞中的PD-L1表达。最近发现Shh通路参与了这种CagA依赖过程。幽门螺旋杆菌感染的类器官培养物中PD-L1表达增加，Shh通路抑制剂GANT61能够抵消这种反应 [44]。此外，对与患者自体细胞毒性T淋巴细胞和树突状细胞共培养的胃类器官进行抗PD-L1治疗会导致类器官死亡。这种PD-L1机制的使用导致上皮细胞存活并保护免受免疫反应，导致胃癌进展，有趣的是，幽门螺杆菌并不是唯一使用这种机制的病原体。最近的一项研究表明，在EBV阳性肿瘤中，与EBV病毒载量较低的肿瘤相比，病毒载量高的肿瘤与肿瘤细胞PD-L1表达较高和患者预后较差有关 [45]。

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幽门螺旋杆菌感染诱导NF-κB通路，增加胃癌中过氧还蛋白2 (PRDX2)的表达 [46]。这种抗氧化酶通过清除细胞中的H2O2和ROS在保护细胞免受氧化应激方面发挥重要作用，并且似乎被癌细胞用作防御机制。PRDX2在胃癌组织中高表达，并且与患者的低存活率相关 [46]。

幽门螺杆菌不仅会改变宿主诱发疾病的机制，而且在与致癌环境接触时会在体外和体内进行基因改造。全基因组测序揭示了与参考幽门螺旋杆菌基因组相比，在不同毒力的菌株和在低铁和高盐致癌条件下收获的菌株中共有180个独特的单核苷酸多态性 (SNP) [47]。在类癌环境中培养的菌株中发现了常见的SNP，包括编码铁摄取调节剂的毛皮基因 (FurR88H) 中的一个。这种 FurR88H变种似乎在暴露于致癌环境5天后就出现了，临床分离株的测序表明，来自癌前病变患者的菌株中有17%具有FurR88H变体，而来自非萎缩性胃炎患者的菌株为 6% [47]。此外，对来自欧洲人群的173个幽门螺旋杆菌分离株进行的全基因组关联研究 (GWAS)揭示了SNP和基因、babA和cag致病岛基因，以及几个研究较少的基因的非同义变化，它们在胃癌患者与患有胃炎的患者相比。作者得出的结论是，这些细菌因素在这种病理学中的差异足够大，可以通过小型GWAS分析来检测它们[48]。

尽管如此，宿主多态性也可以使它们在幽门螺杆菌存在下对胃癌发展更加敏感，例如，如果抗炎细胞因子的产生、促炎性环氧合酶的激活和氧化损伤 [21] 较少。幽门螺杆菌感染确实通过多种方式影响胃癌状态（图2) 并了解这些机制将为更有针对性和更有效的治疗开辟道路。