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胃癌是最为常见的恶性肿瘤之一，但其发病机制至今未被完全阐明，近年来相关研究发现肿瘤是干细胞疾病的一种，从而提出肿瘤干细胞（CSCs）的概念。胃癌干细胞仅胃癌细胞中的一小部分，却是导致胃癌生长、侵袭、转移和复发的根源。

现如今人们掌握的一些治疗胃癌的方法，如手术、化疗等，都仅仅在于尽可能消除胃癌细胞，但这些方法对胃癌干细胞的影响却不大。胃癌治疗后复发转移，也和胃癌干细胞未被完全消灭有关系。

干细胞：

简单来讲，干细胞是一类具有无限或永生的自我更新能力的细胞。如新闻中经常出现的造血干细胞便是一种成体干细胞——成体干细胞存在于机体的各种组织器官中，可不断自我更新并特化形成组成该类型组织的细胞，如造血干细胞可分化出至少12种血细胞。

肿瘤干细胞：

肿瘤干细胞是指肿瘤内一群具有自我更新能力与不定向分化潜能的细胞，具有自我更新、无限增殖、高致瘤性、抵抗放化疗等生物学特性。国内外研究者通过多种途径成功分离了胃癌干细胞（GCSCs）。此外，多种胃癌干细胞表面标志物被发现，如CD44、CD24、EpCAM、CD90、CD71、ALDH1等。这些表面标志物对于胃癌干细胞的分离鉴定至关重要。

CD44

CD44是一种复杂的跨膜粘附糖蛋白，表达于人的多种细胞，包括胚胎干细胞、分化细胞和癌细胞。转录过程中不同的选择性剪接，产生CD44的两种亚型，包括标准亚型(CD44s)和CD44变异亚型(CD44v)。CD44是公认的肿瘤干细胞的标志物，是上皮细胞间充质转化（EMT）关键调节因子，参与肿瘤的发生，进展和转移。

MicroRNA

MicroRNA (miRNA) 是一类由内源基因编码的长度约为21~25个核苷酸的非编码单链RNA分子，能与特定的mRNA反义互补从而调控基因表达。大量研究表明，microRNA在多种肿瘤干细胞中表达异常，对肿瘤干细胞的自我更新、生长增殖、侵袭迁移、耐药、凋亡等特性具有重要的调控作用。

胃癌：致癌研究和新治疗策略的进展

A Stem Cell Disease

尽管受到环境因素的主要影响，胃癌仍然是一种异源性和多因素的疾病。肿瘤细胞携带的突变、对药物的敏感性、表型以及致瘤性方面彼此不同。事实上，自从1995年在急性髓性白血病中发现癌症干细胞 (CSC)，即具有干细胞样特性的癌细胞以来，多项研究已经证明此类细胞存在于实体肿瘤中，如乳腺、脑、结肠 [ 49 , 50 , 51 , 52 ] 以及胃肿瘤 [53 , 54 , 55]。

胃癌是不同的实体，不仅因为患者之间的组织学表型不同，而且由于一个肿瘤块内存在不同的细胞群，其中胃癌干细胞（GCSCs）占很小的比例，根据Nguyen等人的说法，范围从0.1%到3.5%。[55]。这些细胞具有自我更新和不对称分裂能力，使它们能够自我再生并产生新的分化细胞，用于增殖和肿瘤块扩大。众所周知，这些高致瘤细胞对常规化疗和放疗具有抵抗力，并且会迁移并导致患者转移 [55 , 56]。研究它们对于破译胃癌机制和开发更具体和更有效的胃癌疗法至关重要。

此外，胃癌干细胞的表征发现可使用例如荧光激活细胞分选 (FACS) 来分离它们的标记物。CD44最出名的是透明质酸受体，是胃癌干细胞的标志物，就像许多其他实体瘤一样 [50 , 55]。Nguyen等人将CD44和ALDH活性描述为最重要的胃癌干细胞信号，允许检测和分离体外产生异质肿瘤球和非贲门癌肿瘤的细胞。作者将ALDH+细胞描述为CD44+细胞群的一部分，并具有药物外排特性，增加了其化疗耐药特性[55]。此外，我们还描述了许多其他在胃癌干细胞中富集的标记物，如CD133、CD24、CD166，并可用于胃癌干细胞研究。这些方法使人们对作为干细胞疾病的胃癌和幽门螺杆菌有了新的认识，幽门螺杆菌是主要的胃癌风险并在胃癌干细胞出现时起作用，许多研究将胃癌干细胞和幽门螺杆菌联系起来。

幽门螺杆菌通过EMT在受感染患者的胃黏膜和体外细胞系中诱导具有癌症干细胞表型和特性的细胞出现。Bessede等人发现，与幽门螺杆菌感染后的CD44–细胞相比，只有CD44+细胞似乎表现出间充质表型[35]。幽门螺旋杆菌诱导的细胞连接改变也会影响癌症干细胞特性。IQGAP1连接支架蛋白的缺失会增加小鼠胃部的肿瘤病变，并在幽门螺杆菌感染后诱导CD44过表达、间充质表型和癌症干细胞样特性[36]。幽门螺杆菌感染还以CagA依赖的方式刺激Lrig1+胃干细胞群，显示出这种细菌调节胃干细胞表型的另一种方式。与正常黏膜相比，人类胃癌组织中的Lrig+细胞增强[58]。CagA+幽门螺旋杆菌感染诱导的YAP1和TAZ致癌途径不仅如前所述促进EMT，而且还促进癌症干细胞:表型的获得以及体外致瘤和侵袭特性 [39 , 40 , 41]。YAP1、TAZ及其靶基因在胃癌中显著上升并与预后不良有关 [59]。Hippo通路通过在CD44+GC细胞中富集YAP1及其伙伴，以及Verteporfin[59]靶向YAP1/TAZ/TEAD后抑制胃癌干细胞的致瘤特性，证实了Hippo通路对胃癌干细胞表型的贡献。

此外，白血病抑制因子(LIF)，一种白细胞介素-6家族的细胞因子，激活Hippo肿瘤抑制激酶LATS2，降低了胃癌干细胞的致瘤特性以及胃癌细胞系和患者来源的异种移植细胞(PDX)的数量，再次显示了该通路在胃癌干细胞表型[60]中的作用。患者中LIF受体 (LIFR) 的高表达与更好的生存率相关，而具有高YAP1/TAZ和与不良预后相关的靶基因表达的患者，如果他们也具有高LIFR表达[60]，则生存得更好，显示出LIF/LIFR信号在 YAP1/TAZ-pro-GCSC环境中的保护作用。

CD44在幽门螺杆菌诱导的胃上皮细胞增殖中发挥功能性作用。它充当酪氨酸激酶c-Met受体的共同受体，并与磷酸化的c-Met和CagA一起沉淀。在这种情况下，幽门螺杆菌不能诱导来自CD44缺陷小鼠胃的类器官上皮细胞增殖，这显示了CD44在幽门螺旋杆菌诱导的胃癌中的重要性[61]。与在侵袭性前沿没有CD44表达的患者相比，在胃癌肿瘤的侵袭性前沿存在CD44+ 癌症干细胞表明患者的存活率较低，可用作预后标志物[56]。

由于mRNA的选择性剪接，CD44存在于包含至少20个外显子的多个亚型中。CD44变体8-10 (CD44v8-10) 已被确定为主要在胃癌细胞中表达，而在正常组织中表达较少。CD44v8-10的外源性表达增加了免疫功能低下小鼠中肿瘤发生的频率。最后，这种CD44变体，而不是panCD44，可以挽救panCD44沉默后失去的致瘤表型[ 62 ]。

此外，另一种CD44变体CD44v9在小鼠胃癌干细胞中高度表达。对103名患者的胃癌样本的分析显示，与CD44v9阴性肿瘤相比，CD44v9阳性肿瘤的5年生存率较低 [63]。肌肉Z线α亚基 1的帽状肌动蛋白蛋白(CAPZA1) 是一种在肌动蛋白聚合中具有重要功能的蛋白质。它在胃上皮细胞中的过表达抑制了自溶酶体的形成，并导致CagA在宿主细胞中的积累，增加了胃癌的风险。在人胃癌细胞系AGS中，氧化应激增加CAPZA1启动子的组蛋白H3乙酰化，增加CAPZA1表达，CD44转录因子、β-连环蛋白的核积累，并增强负责CD44可变剪接成CD44v9的上皮剪接调节蛋白1的表达[64]。此外，CD44变体6 (CD44v6) 似乎在胃癌进展中没有作用，因为CD44v6过表达不影响胃癌细胞生长速率、侵袭、迁移或细胞-细胞聚集。然而，在化疗药物顺铂存在的情况下，CD44v6细胞比CD44v6-细胞存活得更好，这表明CD44v6在胃癌耐药性中的作用 [65]。

最近的一项研究分析了曲妥珠单抗的靶点人表皮生长因子2(HER2)在HER2+胃癌和乳腺癌治疗中的作用，对胃癌干细胞的作用及其潜在机制。作者证明过表达HER2的胃癌细胞具有增加的干性和侵袭性，并且受 Wnt/β-catenin 信号通路的调节 [66]。

microRNAs (miRNAs) 在胃癌发生和胃癌干细胞控制中的作用也很重要。已显示miR-181a_5p 和miR-22-3p在胃癌干细胞中下调，而miR-483-5p、miR-4270和miR-16-5p过表达。最近的一项研究表明，由于其启动子区域的高甲基化，miR-7-5p在胃癌干细胞中也被下调。miR-7-5p 沉默增加了胃癌干细胞的侵袭特性，而其过表达通过在体外抑制Notch和Shh通路来减少球体的形成和侵袭，并减少体内肿瘤的生长 [67]。

由于它们可能在化疗耐药、复发和转移中发挥作用，因此对胃癌干细胞的理解（图 3) 是了解胃癌用于生物标志物和治疗开发的关键步骤。

图3胃癌：一种干细胞疾病。

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