肿瘤微环境：

过去20年中，一系列研究揭示了肿瘤微环境在调节肿瘤进程中的关键作用。目前观点认为，肿瘤不仅仅是一种不受控制的细胞增殖疾病， 也是微环境失调导致的疾病。

在肿瘤进展的各个阶段均能发现肿瘤微环境参与肿瘤重塑的“踪迹”。例如，胰腺癌患者通常出现与肿瘤进展相关的恶性结缔组织化，提示肿瘤不良预后。肿瘤基质重塑基因如基质金属蛋白酶和胶原蛋白的异常高表达是乳腺癌患者不良预后因子。组织纤维化也可以使患恶性肿瘤风险增加，肝硬化患者以胶原蛋白的积累异常为特征患肝癌的风险升高。

研究肿瘤微环境的作用机制，探索肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用是未来癌症研究的一个重要领域。肿瘤微环境组成复杂，包括成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞及细胞外基质等。

肿瘤相关免疫细胞：

包括巨噬细胞、T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞和肿瘤相关中性粒细胞（TANCells）等，参与肿瘤免疫反应，影响肿瘤微环境，调控肿瘤生长、转移。

巨噬细胞是肿瘤微环境中含量最丰富的免疫细胞，位于肿瘤基质实体区域，根据其M1和M2亚型， 对肿瘤进展（例如细胞增殖、转移和侵袭）发挥促进或抑制作用。此外，巨噬细胞可分泌血管内皮细胞生长因子，促进肿瘤血管新生［15］；

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：是肿瘤微环境的主要成分，与正常成纤维细胞相比，CAFs 是体积较大的纺锤形间充质细胞，参与肿瘤的发生，发展和转移［11］。

以上概念解读，摘自《肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展》

下为今日外文转载内容，主要介绍胃癌的肿瘤微环境。

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胃癌：致癌研究和新治疗策略的进展

(D篇）

肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生中的重要性正在被越来越多地探索。肿瘤是一个动态实体，肿瘤细胞与其丰富的周围环境之间具有不断的通信，是允许和维持癌细胞表型和异质性因素的来源。

图 4胃癌发生：一种微环境疾病。

大多数浸润肿瘤的免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，由CD3+T细胞（CD8+T细胞毒性细胞和CD4+Thelper 细胞）以及FOXP3+Treg 细胞组成。肿瘤中存在的TIL数量反映了宿主的免疫反应机制。事实上，Yu等人证实，与低浸润相比，肿瘤中的高CD8+和CD3+T细胞浸润与患者预后更好有关 [68]。有趣的是，与肠型相比，CD8+T细胞在弥漫型/混合型胃癌中似乎较少，并且可能与更差的结果有关 [69]。

肿瘤相关中性粒细胞 (TANs) 是在致癌作用中发挥作用的最重要的基质伙伴之一。中性粒细胞能够增加胃癌细胞的迁移和侵袭能力[70]。中性粒细胞血细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比率以及TME中性粒细胞浸润的增加反映了患者预后不良 [71,72,73]。Li等人证明，TAN产生IL-17a，通过激活JAK2/STAT3通路促进EMT和胃癌发展。IL-17a中和抗体能够逆转TANs对胃癌进展的影响 [73]。

胃癌相关成纤维细胞 (GCAF)在被激活时能够增强胃细胞在共培养和存在GCAF条件培养基的情况下的迁移和侵袭特性。活化的GCAF与患者的不良生存率相关。在体外，来自GCAF的因子的旁分泌作用使胃细胞对5-氟尿嘧啶 (5-FU) 产生抗性，5-氟尿嘧啶 (5-FU) 是胃癌治疗中使用的常规化学疗法之一[74 ]。最近的一项研究显示了GCAF在干性、转化和化疗耐药中的作用。GCAF中酸性和富含半胱氨酸分泌蛋白(SPARC)的低表达似乎与低细胞分化、低5年存活率和 5-FU抗性有关[74]。

此外，GCAF产生大量参与激活JAK/STAT信号通路的IL-6。使用抗IL-6中和抗体和JAK2/STAT3抑制剂可降低GCAFs对胃癌和GCAFs诱导的体内腹膜转移的影响，这表明TME和GCAFs通过JAK/STAT通路在胃癌进展中产生作用[75]。肿瘤细胞和GCAFs之间的IL-6串扰不仅支持肿瘤生长，还通过IL-6Rα促进CAFs活化。IL-6的丢失和STAT3和MEK/ERK通路抑制剂的使用抑制了3D器官型和类肿瘤模型中的肿瘤发生，显示了STAT3和MEK/ERK通路如何在肿瘤细胞和GCAF之间的串扰中被请求以维持肿瘤完整性[76]。在人类胃癌中观察到Trefoil因子1(TFF1)的缺失，这与 STAT3核定位和小鼠的促炎表型和胃损伤有关。TFF1敲除小鼠表现出p-STAT Y705的核定位以及STAT3靶基因的过表达。相反，来自TFF1敲除小鼠的胃癌细胞系和类器官中蛋白质的重组降低了p-STAT Y705在胃癌中JAK/STAT通路的作用。TFF1阻断IL6Rα和GP130亚基的二聚化，从而阻碍IL6与其受体的结合及其促炎和促肿瘤后果 [77]。

此外，β-半乳糖苷酶结合蛋白 Galectin-1 (Gal-1) 在GCAF中高度表达，并通过激活参与EMT过程的Hedgehog (Shh)通路等信号级联参与胃癌发展和转移。来自GCAF的Gal-1与β-1整合素中的碳水化合物结构结合，并通过调节胶质瘤相关癌基因-1 (Gli-1) 诱导EMT、细胞迁移和侵袭。Gal-1和Gli-1的高表达与患者预后不良有关[78]。GCAF还诱导胃癌细胞中盘状结构域受体1(DDR1) 的表达，导致体外和体内肿瘤发生增加[79]。基质和癌细胞之间的通信不是单向的。事实上，癌细胞也会产生调节基质的因子。胃癌细胞产生外泌体，诱导周细胞增殖、迁移和CAF标志物的表达，表明癌细胞衍生的外泌体参与了周细胞向CAF的转变[80]。胃癌细胞衍生的外泌体能够诱导BMP（骨形态发生蛋白）转移并激活周细胞中的PI3K/AKT和MEK/ERK，将它们转化为GCAF。使用BMP信号通路抑制剂Noggin可逆转肿瘤-外泌体诱导的周细胞-CAF转变，并降低周细胞对CAFs标志物的表达[80]。幽门螺杆菌也参与基质诱导的胃癌发生。在细菌存在的情况下，胃成纤维细胞被激活为GCAF，TGF-β分泌增加，并且来自幽门螺杆菌激活的GCAF的条件培养基提示大鼠胃上皮细胞RGM-1中的EMT样表型 [81]。

肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 可以有2种表型，M1和M2，M2是TAMs的癌细胞激活形式，对于它们在肿瘤生长和发展中的作用至关重要[70]。胃癌组织主要由M2 TAMs组成，当它们被分离时会促进胃癌细胞的迁移和侵袭 [73]。有趣的是，最近的单细胞肿瘤微环境基因组特征表明胃癌TAM的遗传特征与已知的M1或M2巨噬细胞的遗传特征不匹配[82]。M1和M2已知的区分遗传标记在同一巨噬细胞簇中共表达。然而，区分这些不同TAM簇的基因似乎与HSP家族、THBS1、MMPs家族、CCL20、CCL18和CCL3趋化因子等以及细胞周期依赖的基因有关。此外，这些TAM似乎与PBMC单核细胞不同，但保留了与正常组织巨噬细胞的一些相似性[82]。此外，胃癌微环境中TAMs的丰度与自然杀伤(NK)细胞数量减少和功能障碍有关，这可以通过TGFβ1 阻断来逆转[83]。这样，TAMs促进了胃癌中的肿瘤免疫反应。此外，TAM程序性细胞死亡蛋白1 (PD1) 的表达随着小鼠胃癌的进展而增加，这也可以在原发性人类癌症中发现[84]。PD1免疫检查点受体通常存在于活化的T细胞上以诱导其免疫耐受。TAM PD1表达与表达PD1配体 PD-L1的肿瘤细胞的较少吞噬作用相关，作为免疫逃逸机制[84]。

就免疫抑制机制而言，调节性T细胞 (Tregs) 在胃TME中似乎很丰富 [ 82 , 85 ]。Sathe等人对胃TME的单细胞分析揭示了两种不同的Treg类别，它们具有不同的增殖相关基因表达水平。

树突状细胞(DC)也可以反映胃癌患者的预后。Liu等人发现，与健康对照组[86]相比，胃癌患者外周血中不同的DCs亚群、浆细胞样DCs (pDCs) 和髓样CD1+DCs (mDC1s)增加[86]。此外，高水平的 pDC似乎与胃癌阶段进展相关，而mDC1水平没有变化。此外，根据GC阶段发现了不同的DC亚型。早期胃癌T阶段外周DC2数量和肿瘤浸润DC1/DC2比率高，而在N0胃癌阶段观察到低水平的肿瘤浸润DC2和高DC1/DC2比率 [87]。

由胃肌成纤维细胞产生的基质R-反应蛋白通常通过激活Lgr5+胃干细胞的增殖来控制胃上皮细胞和腺体稳态。幽门螺旋杆菌增加 R-反应蛋白3的表达并导致胃腺过度增殖和增生 [ 88 ]。有趣的是，根据最近的一项研究，R-反应蛋白是维持Lgr5+细胞身份的生理上所必需的，它诱导分化为分泌表型，允许这些细胞发展抵御细菌感染的防御机制。在存在幽门螺杆菌的情况下, R-反应蛋白3使Lgr5+细胞能够分泌抗微生物蛋白间凝集素-1 (Itln1)，该蛋白与细菌结合并凝集它们。因此，胃中的R-反应蛋白-lgr5信号可以保护腺体免受感染因子的侵害 [89]。

最后，乙酰胆碱-神经生长因子 (Ach-NGF) 轴可以激活胃癌生态位并促进疾病发生。胃肠道龛影内的神经能同时调节正常和肿瘤干细胞互相作用。Dclk1+ 簇状细胞和神经是胃黏膜中的主要Ach来源，诱导胆碱能刺激NGF的表达，当其过度表达时，会扩张肠神经，并通过YAP功能促进癌变 [90]。

以下为本篇的英文原文，供参考。

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