解读：什么是肿瘤标志物与靶向治疗？

癌症

肿瘤标志物,靶向治疗

2022-09-01 14:30:52

描述
癌症治疗之靶向治疗

今天和大家简单聊聊癌症中的靶向治疗和肿瘤标志物。

什么是肿瘤标志物？

做过全身体检的读者应该都做过肿瘤标志物的检测，类似于——

图源小编手上的几份体检报告，借由上方的检测报告和大家介绍下肿瘤标志物。

肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。

肿瘤标志物的筛查对非确诊人群有着肿瘤早期发现、普查筛查的重要临床意义。

肿瘤标志物筛查异常，是得癌了吗？

1、单一的肿瘤标志物敏感性低，某一项标志物的异常不能直接证明肿瘤确诊。而且肿瘤标志物不是肿瘤诊断的唯一依据，需要医生结合临床症状、影像学检查结合考虑。

2、某些肿瘤标志物会在某些生理情况或良性疾病的情况下异常升高。如上方检测报告中异常的CA72-4，可能会在慢性肠胃炎、女性月经和孕期异常升高。

什么是靶向治疗

说完肿瘤标志物，再来讲讲靶向治疗。靶向，顾名思义，药物有针对性的靶点，可以直接到达有靶点的细胞部位，并且使细胞死亡。靶向治疗就是指靶向药进入身体后，选择肿瘤细胞内对应的致癌位点进行结合，使癌细胞死亡的同时，不会伤害周围的正常细胞。

我们再举个具体的例子详细介绍下——

曲妥珠单抗与HER2

1985年，科学家发现了HER2。HER2是一种癌基因，致瘤机制是抑制细胞凋亡并促进增殖，因此HER2呈阳性的肿瘤细胞与正常细胞拥有更高的生长刺激活力，并引起肿瘤的快速生长扩散。

曲妥珠单抗又称为赫赛汀，它是抗HER2的单克隆抗体，是第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物。肿瘤细胞中，通过一系列信号相连接，其中HER2传导信号，依赖于两两结合形成二聚体。而赫赛汀通过将自己附着在HER2上来抑制HER2信号传导。从而阻断癌细胞的生长。

因此与化疗相比，靶向药更具有针对性、副作用更小。（但靶向治疗通常会产生耐药性）

以胃癌为例，除HER2靶点之外，胃癌靶点还有VEGF（血管内皮生长因子，其目的为抗肿瘤血管生成）、EGFR等。

每个癌症患者都可以进行靶向治疗吗？

从靶向药的原理不难看出，靶向药的使用一般需要患者癌细胞中存在特定的靶点。例如曲妥珠单抗的使用，需要明确患者身上有HER2靶点存在。确定靶点需要进行基因检测，明确癌细胞的突变类型，了解是否携带相对应靶点。以胃癌为例，胃癌中HER2阳性率约为12%~20%。

大部分靶向药物在使用之前需要做基因检测，但是部分针对肿瘤微环境的靶向药物不需要进行基因检测，情况如下：

1、存在具体靶点：在临床上有具体靶点的靶向药物需要做基因检测，比如针对EGFR信号通路、HER2信号通路或者特异性线下通路的靶向药物，需要明确患者是否有相应的靶点，只有存在特异信号通路的靶点，才能够阻断信号通路进行治疗；

2、针对肿瘤微环境：部分靶向治疗药物针对肿瘤的微环境，是抗血管生成的靶向药物，主要作用于血管内皮的生长因子，国产的药物如阿帕替尼，这类靶向药物针对的是肿瘤的微血管，而肿瘤细胞要生长肯定需要血管，所以有微血管表达，这类特殊的靶向药物不需要进行基因检测，因为大部分肿瘤都有微血管的存在。

庆音健康研究平台精选、翻译、转载相关科学文献，为各位读者提供外文文献研究方向与思路，仅供各位参考，如翻译有歧义，以英文版为准。

胃癌：致癌研究和新治疗策略的进展

（F篇）

Lornella Seeneevassen , 1 Emily Bessede , 1, 2 Francis Megraud , 1, 2 Philippe Lehours , 1, 2 Pierre Dubus , 1, 3和 Christine Varon , 1,

生物标志物和靶向

胃癌生物标志物和治疗策略

胃癌治疗仍然包括手术和额外的辅助或新辅助放射和化疗。早期肿瘤可以通过内窥镜切除，手术切除仍然是唯一的治愈性治疗方法，不幸的是，复发病例数量很多。常规化疗包括亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛和5-FU，可作为晚期转移性疾病[1,98]患者的围手术期化疗或姑息性化疗。[1,98]。尽管如此，晚期不可切除或转移性病例的胃癌患者5年生存率仍低于5%（诊断时80%的患者，远东国家除外）[ 1 ]。

个性化靶向治疗的需求是迫切的，目前只有少数靶向治疗存在。曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏，德国）靶向HER2+胃癌，被用作肿瘤过度表达HER2患者的一线治疗方法，占不到30%的胃癌病例 [98]。拉穆西单抗(Cyramza，礼来，美国)是晚期难治性胃癌病例的另一种靶向治疗方法。该抗体单独使用或与紫杉醇联合使用，可靶向血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)，从而抑制血管生成并提高存活率。然而，这些靶向疗法并不能满足具有所有不同侵袭性水平和对治疗反应的不同胃癌类型 [4,8,10]。

目前存在的多种分子分类系统确实影响内窥镜或手术选择，但不足以指导迫切需要的精确个体治疗决策。外部因素如幽门螺杆菌感染正在通过多种根除策略得到解决，这些策略似乎确实有效[18]。不幸的是，在疾病已经发展的患者中，遗传和细胞表型变化（如获得耐药CSC和侵袭性特性）的建立使肿瘤对常规疗法产生耐药性 [98]。此外，患者在疾病的晚期被诊断出来，适当的诊断标志物的开发可以帮助在早期阶段检测胃癌，从而进行适当的患者护理。

糖类抗原19-9是胃癌中常用的生物标志物，与其他肿瘤标志物联合使用时可以预测复发 [99]。针对酪氨酸激酶受体的分子，如西妥昔单抗、利妥尤单抗或多维替尼，可能适用于过表达各自靶点的胃癌病例。针对FGFR2（FGFR2过表达胃癌）和 EGFR（尼妥珠单抗；EGFRhigh胃癌）抗体的临床试验正在进行中。同样，mTOR通路抑制剂依维莫司被测试用于MSI型胃癌患者，该类患者通常在该通路成员中具有激活突变 [98,100]。

越来越多的研究试图了解胃癌发生的机制，它可能是由其主要的危险因素幽门螺杆菌引起的。在此过程中，这些研究探索了胃癌与非肿瘤组织相比过表达或过低表达的分子，这些特殊的特征确实可以用于胃癌的诊断和预后（表1）。

表一：可作为胃癌潜在生物标志物和治疗靶点的分子综述

在胃癌患者和幽门螺杆菌感染后过度表达的肝癌衍生生长因子 (HDGF)似乎参与了幽门螺杆菌诱导的中性粒细胞募集、胃炎和胃癌的发生。肠化生患者的肝癌源性生长因子水平也很高，并且与低生存率有关。靶向肝癌衍生生长因子降低了幽门螺杆菌感染引起的中性粒细胞浸润和炎症反应，使肝癌衍生生长因子成为幽门螺杆菌诱导的胃癌治疗的潜在治疗靶点[101]。

几项涉及针对HGF受体c-Met的抗体的临床试验也开始了，但没有给出令人鼓舞的结果。然而，一项使用MET特异性小分子AMS337的I期试验报告了阳性结果，显示10名患者中有1名完全反应和4名部分反应。MET扩增仅在4%的胃癌患者中观察到，不良试验结果可能与试验前患者选择不正确有关，因为通常的免疫组织化学选择不是最敏感的选择[100]。

不幸的是，对MET激酶的小分子抑制剂的耐药性非常普遍。在此背景下，Andres等人使用设计的锚蛋白重复蛋白(DARPin)技术，并生成了覆盖MET细胞外表位的MET结合DARPins，从而创建了一组双互补位融合蛋白，可有效抑制MET激酶活性和下游信号传导 [102]。这种使用具有两个互补位的蛋白质的策略导致受体下调和MET诱导的胃癌细胞增殖的抑制，似乎是治疗中靶向受体的有趣策略 [102]。此外，Zhang等人发现，外泌体可用于将c-Met siRNA递送至胃癌细胞，从而在体外抑制迁移、侵袭和诱导细胞凋亡，并在体外和体内增强对顺铂的敏感性。使用的外泌体是从用 si-c-Met 转染的人胚胎肾上皮细胞系 HEK293T 中分离出来的 [103]。

骨髓基质细胞抗原2 (BST2)或CD317在先天免疫反应中的抗逆转录病毒防御中起关键作用，与邻近的非肿瘤组织相比，它在胃癌组织中也过表达，并且与肿瘤分期和淋巴转移有关[104]。BST2 siRNA抑制胃癌细胞增殖和运动并诱导细胞凋亡。此外，NF-κB通路似乎与BST2的促肿瘤功能有关。BST2靶向可能是另一种可能的胃癌治疗策略[104]。

此外，细胞表面蛋白CEACAM6已被确定为早期胃癌的潜在内窥镜标志物。CagA+幽门螺旋杆菌诱导该蛋白质表达，该蛋白质在早期胃癌和癌前病变中高度存在。针对CEACAM6的荧光标记抗体已计划用于标记胃癌组织，以便使用商用内窥镜方法进行可视化诊断 [105]。

以下为本篇的英文原文，供参考。