上篇文章中介绍了靶向治疗的原理，今天跟大家聊聊癌症治疗中的免疫治疗。

人体具有非常健全而强悍的免疫系统，能够应对多数病毒的攻击。但为什么体内的免疫细胞不能将肿瘤细胞杀死？免疫治疗又是如何应对肿瘤细胞的？

恶性肿瘤由人体正常细胞恶变而来，不断增殖并在体内转移。为了生存和生长，肿瘤细胞采用不同策略抑制人体免疫系统，从而得以幸存。

人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性T细胞和NK细胞，当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖，而杀伤细胞活性减弱，不能有效地清除肿瘤细胞，重大疾病就发生了。

免疫治疗便是针对这种情况，通过使用药物来解除肿瘤环境的免疫抑制，活化包括T细胞、NK细胞在内的杀伤性淋巴细胞，激活患者体内抗肿瘤免疫系统的应答。

与手术、化疗、放疗和靶向治疗不同，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

肿瘤免疫治疗以肿瘤免疫检查点抑制剂的临床研究最为成熟和充分，应用最为广泛。

免疫检查点药物主要分为两大类，一类是以PD-1为代表的抑制剂，另一类是激活剂，激活剂目前还处于临床研究阶段。

什么是免疫检查点？

免疫检查点是免疫细胞产生的一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。

例如PD-1，通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。

截止至2020年12月底，全球共上市3款CAR-T细胞疗法和8款PD-1/PD-L1抑制剂疗法，覆盖大多数癌症。

PD-1是免疫检查点抑制剂的一个典型代表。

PD-1通过与配体PD-L1结合可以抑制T淋巴细胞的功能。当免疫细胞表达PD－1蛋白，肿瘤细胞表达PD-L1,这两个分子相互结合后，产生的信号被免疫细胞接收，使免疫细胞的活性降低，从而使得癌细胞逃过免疫细胞的追捕。

PD-1的配体PD-L1在几种癌症中高度表达，在癌症免疫逃避中的作用已得到很好的证实。

正在开发用于增强免疫系统的靶向PD-1的单克隆抗体（即PD-1抑制剂）用于治疗癌症。PD-1抑制剂的原理则是解除PD-1和PD-L1/PD-L2结合所介导的免疫功能抑制，使人体内的CD8+T细胞被重新激活，在肿瘤的微环境中会有活化的T细胞大量聚集，从而启动人体的抗肿瘤免疫反应。

美国和欧洲的药监部门已相继批准了Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab等PD-1抑制剂。

Nivolumab 

是一种完全人源化的单克隆抗体，通过阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 或 PD - L2 的结合, 逆转肿瘤免疫逃逸的状态, 恢复T细胞杀伤肿瘤的活性, 达到抑制肿瘤生长的目的。Nivolumab 是最早进入Ⅰ期临床试验的抗 PD -1 的抗体药物，目前应用较为广泛，在多种恶性肿瘤的治疗中也已显示较好的治疗效果。

Pembrolizumab 

是美国 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物之一，这是一种抑制 PD-1 的人源化单克隆抗体, 与 PD-1 有着高亲和力, 几乎去除了免疫原性和毒副作用。

参考文献

1. 李想. 肿瘤免疫中的“猫鼠游戏”——浅析2018年诺贝尔生理学或医学奖的发现[J]. 生物学杂志, 2019, 36(01):11-14.

2. 毛艳艳，黄瑶庆，高柳滨. 肿瘤免疫治疗发展现状[J]. 科技导报, 2017，35（13）:61-64.

庆音健康研究平台精选、翻译、转载相关科学文献，为各位读者提供外文文献研究方向与思路，仅供各位参考，如翻译有歧义，以英文版为准。

胃癌：致癌研究和新治疗策略的进展

（G篇）

Lornella Seeneevassen , 1 Emily Bessede , 1, 2 Francis Megraud , 1, 2 Philippe Lehours , 1, 2 Pierre Dubus , 1, 3和 Christine Varon , 1,

免疫疗法正在成为许多癌症有前景的抗癌策略。PD-L1可用作涉及免疫检查点逃逸的胃癌生物标志物。Nivolumab（Opdivo，Bristol-Myers Squibb，美国）是一种针对PD1的靶向抗体，能破坏其与PD-L1和PD-L2相互作用并增加T淋巴细胞抗肿瘤活性的抗体，最近在日本被批准作为三线治疗，用于不可切除或已经接受了2种化疗策略的复发性胃癌患者。

此外，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的抗PD-L1抗体Pembrolizumab（Keytruda,Merck& Co.,USA）用于治疗两种或两种以上既往治疗方案的PD-L1+复发或晚期胃癌患者。[98,118]。尽管 PD1和PD-L1抑制剂似乎可以改善一小部分胃癌患者的预后，但识别有反应患者的方法仍有待改进。试验确实显示出异质性反应，甚至使用 PD-L1 作为生物标志物的方式也需要考虑，因为基于定性或定量PD-L1表达的选定患者不会有类似的反应 [98 , 118]。

最后，使用结合CSC特异性抗原的T细胞进行CAR T-细胞疗法可能是一条有趣的路径。这些细胞可以专门针对胃癌干细胞并消除它们。不幸的是，胃癌干细胞标志物不是特异性的，因为它们在其他非病理细胞中普遍表达，并暗示肿瘤的非特异性靶向，即使这些标志物在肿瘤细胞中更密集地表达。

尽管如此，两种CAR T-细胞疗法已被批准用于治疗患有急性淋巴细胞白血病的儿童和患有晚期淋巴瘤的成人，显示出该领域的积极发展。关于胃癌，可以在文献中找到一些体外和体内试验。HER2CART-T细胞在体外表现出阳性反应，并持续存在于血液循环中，特异性地转移到HER2过表达的肿瘤中并积累，并促进了其在人胃癌异种移植模型中的消退[119]。

另一项研究描述了通过杂交瘤技术与5种不同的人的胃癌细胞系免疫的小鼠脾细胞，产生抗胃癌细胞单克隆抗体mAb-3H11。选择mAb-3H11是因为它对胃癌细胞具有高特异性，并且不会与正常细胞发生反应。mAb-3H11 的单链可变片段 (scFV) 与整个抗体具有相同的反应，用于设计能够在体外杀死肿瘤细胞和 胃癌细胞系以及患者来源的CAR-T细胞体内异种移植肿瘤 [119]。

在超过三分之一的胃癌患者中过表达的叶酸受体1 (FOL1) 与CAR-T细胞偶联使用时，观察到相同的体外和体内抗肿瘤作用[120]。对实体瘤CAR-T细胞进行的38%的临床试验中，中国和美国之间的12个注册临床试验（ClinicalTrial.gov），胃癌仅占2.96%。这些试验针对不同的抗原（EPCAM、MUC1、CEA、HER2、间皮素、BPX-601和 EGFR），大多数仍处于招募阶段 [121]。高毒性主要由于细胞因子释放综合征，是由于多种细胞因子的快速和高度激活而发生的主要副作用之一，是目前限制该领域的原因[ 121 ]。从寻找更具体的胃癌干细胞目标和限制毒性的角度来看，值得进行更多的研究 [98]。

以下为本篇的英文原文，供参考。

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